Klub ini didirikan pada 9 Maret 1908 mengikuti pecahnya dari Klub Kriket dan Sepak bola Milan (Milan Criket and Football Club), yang sekarang lebih dikenal dengan nama AC Milan. Sebuah grup terdiri dari orang-orang Italia dan Swiss tidak terlalu suka akan dominasi orang-orang Inggris & Italia di AC Milan dan mereka memutuskan untuk memecahkan diri dari AC Milan. Nama Internazionale diambil dari keinginan pendiri-pendirinya untuk membuat satu klub yang terdiri dari banyak pemain dari negara-negara luar.
Klub ini memenangkan juaranya di tahun 1910 dan yang kedua di tahun 1920. Selama waktu perang, klub ini dipaksa untuk mengganti namanya menjadi Ambrosiana-Inter untuk menyesuaikan diri dengan kepemimpinan Benito Mussolini. Walaupun demikian, Inter masih tetap bisa memenangkan trofi ketiga mereka di tahun 1930. Mengikuti itu, trofi keempat dimenangkan di tahun 1938, Inter pertama kali memenangkan Copa Italia (Piala Italia) di tahun 1940 dan di tahun yang sama, mereka memenangkan trofi kelima mereka. Sejak tahun 1942 sampai sekarang, nama Ambrosiana-Inter tidak pernah dipakai lagi dan mereka memakai nama asli mereka, Internazionale Milano.
Setelah masa perang, Inter memenangi gelar Seri A lagi pada tahun 1953 dan yang ketujuh di tahun 1954. Setelah memenangi beberapa trofi ini, Inter memasuki masa keemasan mereka yang disebut La Grande Inter. Selama masa keemasan mereka, Inter memenangkan tiga trofi di tahun 1963, 1965, dan 1966. Pada waktu ini, Inter juga terkenal dengan kemenangan Piala Eropa dua kali berturut-turut. Di tahun 1963, Inter memenangkan trofi Piala Eropa mereka setelah mengalahkan klub terkenal Real Madrid. Musim selanjutnya, bermain di kandang mereka sendiri, Inter memenangkan trofi Piala Eropa untuk kedua kalinya setelah mengalahkan klub dari Portugal, Benfica.
Setelah masa keemasan di tahun 1960, Inter berhasil untuk memenangkan gelar mereka kesebelas kalinya di tahun 1971 dan kedua belas kalinya di tahun 1980. Pada tahun 1970 dan 1980, Inter juga memenangi dua trofi Piala Italia di tahun 1978 dan 1982. Inter berhasil meraih gelar scudetto mereka yg ke tigabelas kali pada tahun 1989 dan membutuhkan waktu yg sangat panjang hingga 17 tahun hingga mereka dapat memenanginya lagi pada tahun 2006, tetapi melalui cara yg lain dari biasa atau yg mereka sebut dengan "Scudetto of Honesty" (juara dari kejujuran), karena mereka tidak terbukti bersalah dalam skandal "calciopoli" yg ikut menyeret beberapa klub besar italia yg terbukti bersalah dan mendapat penalti pengurangan poin juga pencopotan gelar bagi juara sebelumnya. Baru pada tahun selanjutnya atau 2007 Inter berhasil menjadi juara bertahan, sekaligus menorehkan rekor dengan 17 kemenangan beruntun di kompetisi lokal.
Gelar ini membuat Inter dengan 15 kali juara di peringkat ketiga dalam jumlah gelar kompetisi Seri A, di bawah Juventus dengan 27 kali dan AC Milan dengan 17 kali. Biarpun begitu Inter adalah satu-satunya tim Seri A yg belum pernah terdegradasi terhitung dari sejak Seri A bergulir, karena itu di dalam lagu kebangsaan nya yg berjudul C'e solo l'Inter (hanya ada Inter satu-satunya) disebutkan bahwa Inter mempunyai gen Seri A dan tidak mengenal Seri lainnya.
Internazionale juga memenangi Piala UEFA mereka tiga kali. Pertama di musim 1990/1991 melawan AS Roma/ Di musim 1993/1994, Inter meraih gelar Piala UEFA dengan mengalahkan klub Austria Casino Salzburg. Di kemenangan Piala UEFA mereka untuk ketiga kalinya, Inter mengalahkan SS Lazio di Parc des Princes, Paris.
